米スクリップス研究所は、追跡期間2.5年間のマッチドコホート研究で、睡眠薬処方例では用量依存的に死亡リスク、がんリスクが上昇していたことを論文報告しました（BMJ open 2012; 2: e000850）。
処方量の最大三分位群の死亡リスクは5.3倍、主要ながんのリスクも1.4倍に上昇していました。合併症を考慮した2次解析でも、結果は変わらなかったといいます。
日本のクリニックや病院で処方されているほとんどの睡眠薬が、用量が増えるごとに死亡率およびガンの増加を認めることはもはや隠しようがありません。シフトワーク、加齢、ストレスフルな職場などでの不眠はライフスタイル改善で乗り切る以外にはありません。
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→今回、ペンシルベニア州に住む250万人を対象とした米国最大の総合健康システムthe Geisinger Health System （GHS）のデータを用い、2002～06年の睡眠薬処方例1万529人（平均年齢54歳）を同定。コホート、性、年齢（±5歳）、喫煙状況、観察期間が一致した非処方例2万3,676人を対照群とし、平均2.5年追跡した。
Cox比例ハザードモデルを用いて死亡リスクを分析した。1次解析では年齢、性、喫煙、BMI、人種、婚姻状況、飲酒、がんの既往などを調整。さらに、睡眠薬の処方は健康状態の影響を受けることから、12に分類した合併症の最大116の組み合わせ（階層）、あるいは慢性疾患の特定の分類別に2次解析を行った。
2002～06年に最も多く処方された睡眠薬はゾルピデムで、次いでtemazepamだった。両群の基本データは類似していたが、認知症以外の合併症が睡眠薬処方群で多かった。認知症の割合は同等だった。
追跡中の死亡例は、睡眠薬処方群で638例（6.1％）、対照群で295例（1.2％）だった。1年当たりの処方量別のハザード比（HR）は、0.4～18錠で3.60（95％CI2.92～4.44）、18～132錠で4.43（同3.67～5.36）、132錠超で5.32（同4.50～6.30）と、用量依存的に上昇していた。
薬剤別の検討でも用量依存的にリスクの上昇が見られた。処方量の最小三分位群でゾルピデムはHR 3.93、temazepamは同3.71で、それぞれ中間三分位群で死亡ハザードは4～5倍、最大三分位群で5～6倍だった。eszopiclone、zaleplon、その他のベンゾジアゼピン系睡眠薬、バルビツール酸系睡眠薬、鎮静性抗ヒスタミン薬でも死亡リスクの上昇が認められ、一般的な睡眠薬、新規の短時間作用型睡眠薬を問わずリスクの上昇があった。
合併症の階層別、あるいは慢性疾患の特定の分類別の2次解析でも、睡眠薬使用と死亡リスクの関連は一貫していた。対照群と比較した処方群の調整前死亡HR比は4.86であったが、すべての調整因子と合併症の階層で調整後もHR 4.56（95%CI 3.95～5.26）であり、リスク上昇は健康状態によるものではないことが示された。ただし、解析対象は小規模だった。
なお、主要ながんのリスクは、0.4～18錠で0.86（95％CI 0.72～1.02）、18～132錠で1.20（同1.03～1.40）、132錠超で1.35（同1.18～1.55）だった。temazepamは最大三分位群でHR 1.99と、睡眠薬全体と比べてリスクが高かった。
同研究には、排除できない交絡因子や調査の不均衡の存在といった限界があるが、同氏らは年間18錠未満の処方でも死亡リスクが3.6倍に上ったことに注目。睡眠薬が健康状態の悪い患者に選択的に処方されている可能性を考慮してもリスク超過を説明しきれないと考察している。
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